Come funziona la somministrazione nasale dei peptidi: seguire una molecola attraverso la barriera

Uno spruzzo si deposita su una superficie protettiva

La mucosa nasale è umida e riccamente vascolarizzata, ma non è un passaggio aperto verso l’interno dell’organismo. Il suo strato di muco intrappola il materiale, mentre le ciglia in movimento contribuiscono a trasportarlo verso la gola. Un composto depositato può agire localmente, attraversare l’epitelio sottostante, subire degradazione oppure lasciare la cavità nasale attraverso la clearance e la deglutizione.

Per i peptidi, molecole costituite da amminoacidi, le dimensioni, la carica e la suscettibilità agli enzimi possono influenzare questi processi concorrenti. Il fatto che un peptide sia biologicamente attivo su un recettore non dimostra che una quantità sufficiente di peptide intatto possa raggiungere quel recettore attraverso il naso.

Occorre quindi distinguere tre quantità: quella che esce dall’erogatore, quella che raggiunge la superficie nasale e quella che viene assorbita. Nessuna può essere calcolata a partire dalle altre utilizzando soltanto il contenuto del flacone.

Sangue e cervello sono destinazioni diverse

Se una molecola attraversa l’epitelio nasale ed entra nei vasi sanguigni vicini, può circolare al di fuori del naso. Questo è l’assorbimento sistemico. Anche le vie associate alle strutture olfattive e trigeminali vengono studiate come possibili percorsi attraverso cui sostanze o segnali possono influenzare il sistema nervoso.

L’espressione «dal naso al cervello» può oscurare questa distinzione. Un cambiamento nell’attività cerebrale potrebbe riflettere un trasporto diretto, un effetto mediato dalla circolazione oppure una segnalazione a valle proveniente da un altro tessuto. Le tecniche di imaging cerebrale misurano una risposta fisiologica, non necessariamente la posizione o la quantità di peptide intatto.

Un esempio utile è lo studio sull’uomo che confronta l’ossitocina intranasale ed endovenosa. I ricercatori hanno esaminato la perfusione cerebrale regionale insieme all’ossitocina circolante. Alcune variazioni della perfusione seguivano l’aumento delle concentrazioni ematiche, mentre altre variazioni associate alla somministrazione nasale erano compatibili con un contributo aggiuntivo delle vie dal naso al cervello. Anche dispositivi nasali diversi hanno prodotto andamenti differenti.

Il confronto con la somministrazione endovenosa è importante: aiuta a indagare se l’aumento dell’esposizione ematica possa spiegare una risposta rilevata mediante imaging. Il confronto tra dispositivi serve a verificare se il modo in cui il materiale viene depositato cambi il risultato. Nel complesso, queste osservazioni sostengono più di un possibile meccanismo; non forniscono una mappa delle molecole peptidiche che raggiungono specifici bersagli cerebrali.

Una risposta ormonale non identifica l’intero percorso

Le reti endocrine trasmettono segnali tra i tessuti. Un composto può attivare un recettore accessibile e avviare una risposta ormonale senza necessariamente penetrare esso stesso nei tessuti cerebrali profondi. «Agisce su una via collegata al cervello» e «raggiunge direttamente il cervello» non sono affermazioni intercambiabili.

In uno studio del 2025 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e con disegno crossover, la kisspeptina-54 intranasale ha stimolato il rilascio di gonadotropine in partecipanti sani e in donne con amenorrea ipotalamica. Si tratta di un parametro endocrino significativo nell’uomo. Esperimenti complementari nei topi hanno suggerito il coinvolgimento della segnalazione del sistema olfattivo, ma non stabiliscono la via precisa responsabile in ogni partecipante umano.

Anche l’identità conta: la kisspeptina-54 non è la kisspeptina-10. I risultati ottenuti con una preparazione non possono essere semplicemente attribuiti a un’altra sequenza o formulazione.

Che cosa possono dirci, e che cosa non possono dirci, i peptidi correlati

Una delle prime indagini controllate sull’uomo con GHRH(1–44) intranasale ha riportato risposte dell’ormone della crescita. Ciò sostiene un risultato relativo alla preparazione di GHRH studiata, non una regola generale secondo cui i secretagoghi dell’ormone della crescita attraverserebbero efficacemente la barriera nasale.

La distinzione diventa più chiara con Ipamorelin. Il suo studio farmacocinetico e farmacodinamico nell’uomo ha utilizzato un’infusione endovenosa di 15 minuti in uomini sani e ha misurato l’ormone della crescita circolante. Un diverso articolo sull’assorbimento nasale ha studiato Ipamorelin e secretagoghi correlati nei ratti. Nessuno dei due dimostra l’esposizione nell’uomo dopo somministrazione nasale di CJC-1295 senza DAC, Ipamorelin o una combinazione fissa. Condividere un bersaglio endocrino non elimina le differenze nel trasporto molecolare.

Adeguare la conclusione alla misurazione

Esperimenti diversi rispondono a domande diverse. Un piccolo studio su Semax intranasale ha coinvolto 24 volontari sani e ha misurato la connettività funzionale cerebrale a riposo. I risultati relativi alla rete della modalità predefinita non dimostravano un miglioramento delle capacità cognitive né misuravano la frazione assorbita.

Un confronto tra Selank e medazepam ha valutato esiti mediante scale di valutazione in 62 pazienti con disturbo d’ansia generalizzato e nevrastenia. Non dovrebbe essere descritto come un moderno studio di equivalenza in cieco e controllato con placebo, e il riassunto non specifica una via di somministrazione che consenta estrapolazioni sulla somministrazione nasale.

Al contrario, uno studio su PT-141 intranasale in uomini, controllato con placebo, ha misurato sia l’esposizione ematica sia gli esiti farmacodinamici. Questo affronta direttamente la questione dell’esposizione nell’uomo per la preparazione sperimentale utilizzata. Non dimostra l’erogazione o l’assorbimento di un altro spray, né convalida MT-1 o MT-2 sulla base del loro comune legame con la biologia delle melanocortine.

I risultati preclinici si collocano su un altro livello. La ricerca sull’epitalon intranasale ha esaminato l’attività neuronale nei ratti, mentre la ricerca del 2026 sul NAD nasale ha studiato cellule in coltura e topi. Nessuna delle due misura l’esposizione nell’uomo derivante da uno spray finito. NAD+ è un coenzima, non un peptide; una modalità di somministrazione non rende equivalenti molecole diverse.

L’ultima barriera è la disponibilità di prove sulla preparazione effettiva

Il liquido e l’erogatore influenzano la deposizione, ma il contenuto nominale non coincide con quello erogato e il contenuto erogato non coincide con quello assorbito. Lo stato di adescamento, il livello di riempimento e il liquido residuo possono contribuire alla variabilità; non si dovrebbe presumere un’erogazione costante senza misurazioni.

La linea guida EMA sulla qualità farmaceutica dei prodotti per inalazione e per uso nasale fornisce un contesto di valutazione della qualità per considerare insieme formulazione e dispositivo. Non costituisce una prova del fatto che uno specifico spray per la ricerca raggiunga il sangue o il cervello.

La nostra guida alle formulazioni esamina le questioni relative al veicolo, al contenitore e alla stabilità; la guida all’erogatore affronta il tema dell’erogazione. Qui la domanda centrale è biologica: proprio quel composto, attraverso proprio quella preparazione e quella via di somministrazione, ha prodotto un’esposizione misurata e l’effetto dichiarato? Una via plausibile è il punto di partenza di questa indagine, non la sua conclusione.