Retatrutide: il triplo agonista che ridefinisce la ricerca metabolica

Che cos’è Retatrutide?

Retatrutide (LY3437943) è il primo triplo agonista dei recettori delle incretine della sua classe, sviluppato da Eli Lilly and Company. A differenza dei suoi predecessori — GLP-1, agonista singolo (solo GLP-1), e GLP-2, agonista duale (GLP-1 + GIP) — Retatrutide attiva contemporaneamente tre recettori: GLP-1, GIP e il recettore del glucagone. Questo triplo meccanismo rappresenta finora l’approccio più avanzato alla ricerca metabolica basata sulle incretine.

Il triplo meccanismo d’azione

Attivazione del recettore GLP-1

• Riduce l’appetito attraverso la segnalazione ipotalamica e il rallentamento dello svuotamento gastrico
• Stimola la secrezione di insulina glucosio-dipendente dalle cellule beta pancreatiche
• Sopprime il rilascio di glucagone in modo glucosio-dipendente

Attivazione del recettore GIP

• Migliora la sensibilità all’insulina nel tessuto adiposo
• Favorisce il metabolismo dei lipidi e l’ossidazione dei grassi
• Modula il metabolismo osseo e il dispendio energetico

Attivazione del recettore del glucagone — il principale elemento distintivo

È questo che distingue Retatrutide da tutti gli altri peptidi basati sulle incretine:

• Aumento del dispendio energetico: l’attivazione del recettore del glucagone aumenta direttamente il metabolismo basale attraverso il metabolismo energetico epatico
• Aumento della lipolisi: favorisce la degradazione del grasso accumulato sia nei depositi sottocutanei sia in quelli viscerali
• Riduzione del grasso epatico: la segnalazione del glucagone induce l’ossidazione degli acidi grassi nel fegato, agendo direttamente sulla steatosi epatica (fegato grasso)
• Termogenesi: stimola l’attivazione del tessuto adiposo bruno, convertendo l’energia accumulata in calore

I ricercatori ritengono che la componente del glucagone sia alla base dell’efficacia superiore di Retatrutide rispetto agli approcci con agonista duale — aggiunge una via diretta di dispendio energetico alla soppressione dell’appetito prodotta da GLP-1 e all’ottimizzazione metabolica derivante da GIP.

Risultati clinici fondamentali

Studio di Fase 2 (2023)

Lo studio di Fase 2 pubblicato nel New England Journal of Medicine ha affermato Retatrutide come il peptide per la perdita di peso più potente mai testato:

• I partecipanti che hanno ricevuto la dose più elevata (12 mg) hanno ottenuto una riduzione media del peso corporeo del 24.2% a 48 settimane
• Quasi il 100% dei partecipanti trattati con la dose di 12 mg ha perso almeno il 5% del proprio peso corporeo
• Circa il 26% dei partecipanti ha ottenuto una perdita di peso ≥30% — una soglia precedentemente raggiungibile soltanto mediante chirurgia bariatrica
• Riduzioni di HbA1c fino a 2.02 punti percentuali nei partecipanti con diabete di tipo 2

TRIUMPH-4: il primo studio di Fase 3 concluso con successo (dicembre 2025)

Nel dicembre 2025, Eli Lilly ha annunciato i risultati di TRIUMPH-4, il primo studio clinico di Fase 3 su Retatrutide, condotto su partecipanti con obesità e osteoartrite del ginocchio:

• Riduzione media del peso corporeo del 28.7% con la dose di 12 mg nell’arco di 68 settimane — equivalente a una perdita media di 71.2 lbs (32.3 kg)
• La dose di 9 mg ha ottenuto una perdita di peso del 25.4%
• Sia la dose di 9 mg sia quella di 12 mg hanno raggiunto tutti gli endpoint primari e secondari
• I punteggi WOMAC del dolore (che misurano il dolore da osteoartrite) sono diminuiti fino al 75.8% (4.5 punti), dimostrando che la riduzione del peso allevia direttamente e sostanzialmente il dolore articolare
• Miglioramenti significativi della funzione fisica e degli indici di rigidità dell’articolazione del ginocchio
• Riduzioni rilevanti dei fattori di rischio cardiovascolare, tra cui pressione arteriosa, profili lipidici e marcatori infiammatori

Programma di Fase 3 in corso

Eli Lilly sta conducendo sette ulteriori studi di Fase 3 nell’ambito del programma TRIUMPH, i cui risultati sono attesi nel corso del 2026:

• TRIUMPH-1: obesità senza diabete
• TRIUMPH-2: obesità con diabete di tipo 2
• TRIUMPH-3: steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH/NASH)
• TRIUMPH-5: insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF) e obesità
• TRIUMPH-6: apnea ostruttiva del sonno
• TRIUMPH-7: malattia renale cronica associata all’obesità

Analisi comparativa

Perché la componente del glucagone è importante

L’aggiunta dell’agonismo del recettore del glucagone crea un profilo metabolico fondamentalmente diverso:

Eliminazione del grasso epatico

Nei sottostudi di Fase 2, Retatrutide ha dimostrato una riduzione del contenuto di grasso epatico fino all’80-90%, misurato mediante MRI-PDFF (frazione grassa della densità protonica). Questo valore è nettamente superiore a quello di GLP-1 (~40-50%) o GLP-2 (~50-60%) e posiziona Retatrutide come l’approccio farmacologico potenzialmente più efficace mai studiato per la MASH (steatoepatite associata a disfunzione metabolica).

Composizione corporea

L’analisi dei sottostudi di Fase 2 pubblicata in The Lancet Diabetes & Endocrinology ha mostrato:

• Riduzioni significative sia del tessuto adiposo sottocutaneo sia di quello viscerale
• Maggiore conservazione della massa corporea magra in rapporto al peso totale perso rispetto ai soli agonisti GLP-1
• L’effetto termogenico della componente del glucagone può contribuire a una perdita preferenziale di grasso rispetto a quella di massa muscolare

Tasso metabolico

A differenza degli agonisti GLP-1 (che riducono principalmente l’apporto calorico senza aumentare il dispendio energetico), la componente del glucagone di Retatrutide aumenta direttamente il metabolismo a riposo. Si ipotizza che questo duplice approccio — mangiare meno E bruciare di più — determini gli esiti superiori di perdita di peso osservati negli studi clinici.

Sicurezza e tollerabilità

Lo studio TRIUMPH-4 ha fornito importanti dati sulla tollerabilità:

• Gli eventi gastrointestinali rimangono gli effetti avversi più comuni: nausea, diarrea, vomito e stitichezza — in linea con la classe GLP-1
• I tassi di interruzione dovuta a eventi avversi sono stati 8.6% per 9 mg e 13.6% per 12 mg (rispetto al 2.4% con placebo), valori superiori a quelli di alcuni concorrenti che hanno suscitato discussioni sulle strategie di ottimizzazione della dose
• La maggior parte degli effetti gastrointestinali è stata di entità lieve o moderata e si è verificata principalmente durante l’aumento graduale della dose
• Non sono stati individuati nuovi segnali di sicurezza oltre agli effetti già noti della classe GLP-1/GIP/glucagone

Rilevanza per la ricerca

Retatrutide rappresenta un cambiamento di paradigma nella ricerca sui peptidi metabolici per diversi motivi:

• Primo triplo agonista a raggiungere la Fase 3: convalida l’ipotesi secondo cui l’aggiunta dell’attivazione del recettore del glucagone all’agonismo GLP-1/GIP produce esiti metabolici superiori
• Avvicinamento ai parametri chirurgici: la perdita di peso del 28.7% osservata in TRIUMPH-4 comincia ad avvicinarsi agli esiti riscontrati con il bypass gastrico Roux-en-Y (30-35% a 2 anni)
• Effetti metabolici multiorgano: la combinazione di perdita di peso, eliminazione del grasso epatico e miglioramento dei fattori di rischio cardiovascolare suggerisce che Retatrutide affronti la malattia metabolica in modo olistico anziché agire sui singoli sintomi
• Nuove frontiere terapeutiche: il programma TRIUMPH sta testando Retatrutide in diverse condizioni (apnea del sonno, CKD, insufficienza cardiaca) che storicamente hanno avuto opzioni farmacologiche limitate

Formati disponibili per la ricerca

• Flaconcini liofilizzati (10mg, 20mg): formato standard da ricostituire per i protocolli di ricerca con somministrazione sottocutanea
• Spray nasale (10mg/10ml): somministrazione intranasale studiata per migliorare la praticità e l’aderenza

Conclusione

Retatrutide è il peptide metabolico più avanzato attualmente in fase di sviluppo clinico. I risultati di TRIUMPH-4 — che dimostrano una perdita di peso del 28.7% e una riduzione del dolore da osteoartrite del 75.8% — convalidano l’ipotesi del triplo agonista e stabiliscono un nuovo parametro di riferimento nella ricerca metabolica. Con sette ulteriori studi di Fase 3 in corso, il 2026 sarà un anno decisivo per Retatrutide e per il futuro della scienza metabolica basata sulle incretine.